BioShock Infinite speelt zich af in 1912 en introduceert een geheel nieuw verhaal dat spelers uit het vertrouwde Rapture haalt en hen lanceert naar Columbia, een immense stad in de lucht. BioShock Infinite staat momenteel gepland voor een release in 2012.

Oorspronkelijk bedacht als een drijvend symbool van Amerikaanse idealen op het moment dat de Verenigde Staten opkwam als wereldmacht, wordt Columbia met trompetgeschal naar andere landen gestuurd om de mensen te betoveren. Maar wat begint als een nieuwe onderneming van hoop, gaat uiteindelijk drastisch verkeerd als de stad al snel met onbekende bestemming in de wolken verdwijnt.

Spelers nemen de rol aan van voormalig Pinkerton agent Booker De Witt, die naar de stad wordt gestuurd om Elisabeth te redden, een jonge vrouw die daar sind haar jeugd gevangen wordt gehouden.Hij bouwt een band met haar op en versterkt zijn krachten met de hare, zodat ze kunnen ontsnappen uit een stad die letterlijkuit de lucht valt. DeWitt moet leren om tegenstanders te verslaan tijdens gevechten in hogesnelheids kabelbanen,  hij gaat confrontaties aan in gebouwen en tussen de wolken, terwijl hij tientallen nieuwe wapens en krachten leert te gebruiken.